Ngày 25 tháng 2 năm 1968, đặc vụ CIA Alex Mason tỉnh dậy trong tình trạng bị trói vào một chiếc ghế điện trong phòng thẩm vấn. Anh bị tra khảo bởi hai người thẩm vấn không rõ danh tính về một trạm phát sóng. Mason nhớ lại sự nghiệp của mình để trả lời những câu hỏi của họ.

Ngày 17 tháng 4 năm 1961, Mason, Frank Woods và Joseph Bowman tham gia nhóm Chiến dịch 40 để ám sát Fidel Castro tại Cuba trong sự kiện vịnh Con Lợn. Mason dường như đã thành công và ở lại để giúp máy bay chở đồng đội thoát bằng cách phá hủy rào chắn đường băng, nhưng rồi anh bị bắt bởi Castro thật, người đã tiết lộ rằng nhóm của anh chỉ giết được một thế thân. Rồi Castro giao anh cho thiếu tướng Liên Xô Nikita Dragovich, kẻ sau đó tống anh vào nhà tù khổ sai Vorkuta.

Tại đây, anh kết thân với cựu lính Hồng quân Viktor Reznov. Ngày 10 tháng 6 năm 1963, hai người đã phát động một cuộc vượt ngục lớn, nhưng Reznov đã ở lại mất tích để Mason thoát được.

Trở về Mỹ, Mason được chỉ huy mới là Jason Hudson cùng với Bộ trưởng Bộ Quốc phòng Mỹ là Robert McNamara đưa tới Lầu Năm Góc. Tại đây, anh nhận nhiệm vụ từ tổng thống John F. Kennedy: giết Dragovich. Trong hồi tưởng, Mason đã có ảo giác thấy những hình ảnh về cái chết của Kennedy và chĩa súng vào ông trong chốc lát.

Ngày 17 tháng 11 năm 1963, đội của Mason tới sân bay vũ trụ Baikonur để phá hủy tên lửa Soyuz 2 và tiêu diệt các nhà khoa học Đức Quốc xã cũ làm việc cho Liên Xô. Ho đã giải cứu Grigori Weaver, điệp viên hai mang bị lộ. Song Dragovich và cánh tay phải là Lev Kravchenko, vốn cũng ở đó, đã trốn thoát.

Năm năm sau, Mason, giờ là một thành viên của đội X-ray thuộc MACV-SOG, đến Việt Nam. Sau khi phòng thủ Khe Sanh, đội của anh tới thành phố Huế giữa sự kiện Tết Mậu Thân để lấy tài liệu về Dragovich từ một người Liên Xô đào tẩu. Anh bất ngờ nhận ra người này chính là Reznov.

Từ tài liệu Mason thu thập được, Hudson và Weaver tới Cửu Long, Hồng Công để thẩm vấn Daniel Clarke, một nhà khoa học từng làm việc cho Dragovich. Ông ta cho biết về chất độc Nova 6, dự án Nova và một căn cứ bí mật tại núi Yamantau, nhưng rồi bị người của Dragovich bắn chết trước khi kịp tiết lộ ý nghĩa của một dãy số liên quan đến dự án.

Trong cuộc thẩm vấn, Mason kể về quá khứ của Dragovich, cánh tay phải là Lev Kravchenko và một nhà khoa học Quốc xã đầu hàng tên Fredrich Steiner qua lời kể của Reznov. Ngày 29 tháng 10 năm 1945, ông cùng bạn mình là Dimitri Petrenko tới một căn cứ Quốc xã tại Bắc Cực để bắt giữ Steiner. Nhưng sau đó, Dragovich đã phản bội hai người bằng cách giam họ trong hai buồng thí nghiệm Nova 6, chất độc do Steiner phát minh để chứng kiến tác dụng của nó và trừ khử những người chống đối. Petrenko "chết vô nghĩa, như súc vật", và Reznov lẽ ra đã chịu chung số phận nếu đặc công Anh không tới để tranh giành Nova 6. Giữa hỗn chiến, Reznov đã kích nổ bom trên tàu để tiêu hủy Nova 6 và trốn thoát, để rồi bị bắt giam sau này. Kết thúc câu chuyện, ông thề rằng Dragovich, Kravchenko và Steiner phải chết.

Trở lại câu chuyện của Mason. Sau khi thoát khỏi vùng Việt Cộng kiểm soát tại phía nam khu phi quân sự vĩ tuyến 17, đội X-ray ngược dòng sông Mê Kông tới Lào để lấy Nova 6 từ một máy bay vận tải Liên Xô bị bắn rơi. Khi đến nơi, họ chỉ tìm thấy bản đồ chỉ vị trí căn cứ của Kravchenko tại Lào, còn Nova 6 bị lấy mất từ trước. Cả đội sau đó bị tấn công và bị bắt.

Trong lúc đó, Hudson và Weaver tới căn cứ tại núi Yamantau. Steiner liên lạc họ, cho biết Dragovich đang loại bỏ mọi thứ và mọi người hết giá trị. Hắn ta còn đã cài cắm gián điệp ngầm khắp nước Mỹ, chỉ đợi lệnh được mã hóa bằng một dãy số để giải phóng Nova 6. Steiner hẹn Hudson và Weaver tới căn cứ tại đảo Phục Sinh để đổi lấy tính mạng và cách ngăn trạm phát sóng. Họ sau đó đã trốn thoát thành công khỏi căn cứ tự hủy và lở tuyết.

Tiếp đó, Mason kể tiếp chuyện của đội mình khi bị giam trong hang Việt Cộng. Họ bị bắt chơi trò cò quay Nga. Bowman sau một thời gian bị giam đã nản chí, cố tình khiêu khích điệp viên Spetsnaz giết mình. Woods và Mason đã lợi dụng trò chơi này để thoát thân, rồi giết được điệp viên kia để trả thù cho Bowman. Sau đó họ cưóp một chiếc Mi-24 Hind để tới căn cứ của Kravchenko. Tại đây, họ giải cứu các tù binh Mỹ khác và Reznov. Khi đối mặt Kravchenko, Mason bị phục kích và đánh ngã, nhưng Woods đâm được hắn từ phía sau. Hắn bèn rút chốt dây lựu đạn trên người thì bị Woods tông ra ngoài cửa sổ. Vụ nổ lớn khiến Mason nghĩ rằng cả hai đã chết. Rồi anh tìm thấy tài liệu cho biết Steiner đang ở căn cứ tại đảo Phục Sinh.

Câu chuyện của Mason và của Hudson sau đó giao thoa với nhau tại đảo Phục Sinh, vì cả hai cùng lúc tấn công căn cứ ở đây để tìm Steiner. Hudson đi cùng CIA, còn Mason xâm nhập với Reznov. Mason tới chỗ Steiner ngay trước Hudson, và khai rằng đã chứng kiến Reznov xử tử Steiner. Nhưng qua góc nhìn của Hudson và Weaver, hóa ra một mình Mason mới là người nổ súng trong khi tự xưng là "Viktor Reznov".

Cuộc thẩm vấn kết thúc, hai người thẩm vấn lộ diện là Hudson và Weaver. Hudson đối mặt Mason trong một nỗ lực tuyệt vọng nhằm giúp anh thoát khỏi sự tẩy não. Mason chớp thời cơ thoát ra, nhưng trong lúc lang thang, anh đã nhớ lại quá khứ. Hudson sau đó đuổi kịp và đánh ngất anh. Những kí ức trở về cùng với giải thích của Hudson đã giúp Mason đã nhận ra sự thật: khi ở Vorkuta, anh đã bị Dragovich tẩy não thành gián điệp ngầm, bao gồm việc giết tổng thống Kennedy. Để trả thù, Reznov tẩy não anh một lần nữa, nhưng thay đổi mục tiêu thành chính Dragovich, Kravchenko, Steiner và bước đầu thành công do Mason tin Reznov. Reznov thực chất đã hi sinh trong cuộc vượt ngục. Vì vậy, tất cả hình ảnh của ông xuất hiện về sau đều chỉ là ảo giác trong tâm trí anh, trong khi anh đã tự làm những việc đó (chẳng hạn như người đào tẩu thật ở Huế đã bị giết trước khi Mason tới, nhưng anh không để ý cái xác).

Sau khi thuật tẩy não bị hóa giải, Mason đã nhớ ra vị trí trạm phát sóng là một con tàu tên Rusalka đỗ tại vùng biển thuộc Cuba. Mason theo CIA tấn công con tàu, tự tay giết chết Dragovich rồi đánh chìm nó, kết thúc mối đe dọa điệp viên ngầm trên nước Mỹ.